Efecto Incretina y Tirzepatida

– Resumen:

El efecto incretina describe el fenómeno por el cual la glucosa oral provoca respuestas secretoras de insulina más altas que la glucosa intravenosa, a pesar de inducir niveles similares de glucemia en individuos sanos.
Este efecto, que es uniformemente defectuoso en pacientes con diabetes tipo 2, está mediado por las hormonas incretinas derivadas del intestino, el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP1).

– Discusión:

La importancia del efecto de la incretina para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa está claramente establecida, y las terapias basadas en incretina se encuentran entre las nuevas terapias más prometedoras para la diabetes tipo 2.
Sin embargo, a pesar de la eficacia de estas terapias en muchos pacientes, la idea de que restablecen el efecto de la incretina es un error común.
En la diabetes tipo 2, el páncreas endocrino sigue respondiendo al GLP1 pero ya no responde al GIP, que es la razón más probable de la reducción o ausencia del efecto de la incretina.
Los fármacos a base de incretina, incluidos los agonistas de los receptores de GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), estimulan los receptores de GLP1.
Por lo tanto, aumentan la secreción de insulina en respuesta a la estimulación con glucosa oral e intravenosa, eliminando así cualquier posible diferencia en las respuestas. a estos estímulos.
De esta manera, estos fármacos restablecen el efecto defectuoso de la incretina en los pacientes.
Por el contrario, algunos procedimientos quirúrgicos bariátricos mejoran las respuestas de GLP1 y también restauran el efecto de la incretina en personas obesas con diabetes tipo 2.
No obstante, no todas las acciones biológicas provocadas por la estimulación de los receptores de GLP1 conducen a cambios cuantitativos en el efecto de la incretina.
Estas hormonas son péptidos intestinales que se secretan después de la ingesta de nutrientes y estimulan la secreción de insulina junto con la hiperglucemia.
GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP1 (péptido similar al glucagón-1) son las hormonas incretinas conocidas del intestino superior (GIP, células K) e inferior (GLP1, células L).
Juntos, son responsables del efecto incretina: una respuesta secretora de insulina de dos a tres veces mayor a la administración de glucosa oral en comparación con la intravenosa.
En diabéticos tipo 2, este efecto de incretina está disminuido o ya no está presente.
Esta es la consecuencia de una eficacia sustancialmente reducida de GIP sobre el páncreas endocrino en el diabético, y del papel menor de GLP1 en la mediación del efecto de la incretina en sujetos sanos.
Sin embargo, los efectos insulinotrópicos y glucagonostáticos de GLP1 se conservan en sujetos con diabetes tipo 2 al estimular los receptores de GLP1 reduce significativamente la glucosa plasmática y mejora el control glucémico.
Por lo tanto, se ha convertido en un compuesto original de los medicamentos hipoglucemiantes a base de incretina (agonistas del receptor GLP1 e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o DPP4). GLP1, además, tiene múltiples efectos en varios sistemas de órganos.
Los más relevantes son una reducción del apetito y de la ingesta de alimentos, lo que conduce a la pérdida de peso a largo plazo.
Dado que la secreción de GLP-1 del intestino parece estar alterada en sujetos obesos, esto puede incluso indicar un papel en la fisiopatología de la obesidad.
En este sentido, una mayor secreción de GLP-1 inducida por la ingesta de nutrientes a las partes inferiores del intestino delgado (ricas en células L) puede ser un factor (entre otros, como el péptido YY).
Esto explicaría la pérdida de peso y las mejoras en el control glucémico después de la cirugía bariátrica. (p. ej., bypass gástrico en Y de Roux).
GIP y GLP1, originalmente caracterizados como hormonas incretinas, tienen efectos adicionales en las células adiposas, los huesos y el sistema cardiovascular.
Estos últimos han recibido atención en base a hallazgos recientes de que los agonistas del receptor de GLP1, reducen los eventos cardiovasculares y alargan la vida en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2.
De este modo, las hormonas incretinas tienen un papel importante, al estar involucradas en la obesidad y la diabetes tipo 2, y tienen un potencial terapéutico que puede atribuirse a efectos bien definidos.
La prevalencia de la obesidad y la diabetes es un problema global creciente, especialmente en los países desarrollados, y se conoce como las epidemias gemelas. Como tal, se necesitan enfoques de tratamiento avanzados.
La tirzepatida, conocida como ‘twincretina’, es la primera en su clase y el único agonista dual del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP).
Por esto, puede reducir significativamente la glucemia y mejorar la sensibilidad a la insulina, además de reducir el peso corporal en más de un 20% y mejorar el metabolismo de los lípidos.
Este nuevo fármaco antidiabético es un péptido sintético análogo de la hormona GIP humana con una porción de diácido graso C20 añadida.
Mediante tecnología de acilación, puede unirse a la albúmina para proporcionar una dosis eficaz del fármaco, mediante inyección subcutánea, una vez a la semana, lo que es apropiado para su vida media de unos cinco días.
Tirzepatide, desarrollado por Eli Lilly, fue aprobado, bajo la marca mounjaro, por United States Food and Drug Administration en mayo de 2022.
La dosis inicial recomendada de mounjaro es de 2,5 mg inyectados por vía subcutánea una vez por semana. Después de 4 semanas, aumentar la dosis a 5 mg inyectados por vía subcutánea una vez por semana.
Si se necesita un control glucémico adicional, aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg después de al menos 4 semanas.
La dosis máxima de mounjaro es de 15 mg.
Esto ha iniciado la era de la ‘twincretin’ de opciones terapéuticas duales enormemente importantes y atractivas para la diabetes y la obesidad.
Así como el manejo avanzado eventos cardiometabólicos estrechamente relacionados, que constituyen la principal causa de morbilidad, discapacidad, y mortalidad a nivel mundial.
No obstante es importante recordar que el abordaje de la obesidad ha de ser siempre integral, no sólo basta con tomar el medicamento, sino ademas debe haber cambios en el estilo de vida en cuanto a alimentación y ejercicio físico.
La obesidad es una enfermedad metabólica y crónica que requiere de un compromiso por parte del paciente en cuanto a hábitos de vida: es clave hacer ejercicio físico de forma regular y llevar una dieta lo más sana y equilibrada posible.
Según datos publicados por la SEEDO, un 53.8% de la población española sufre exceso de peso, correspondiendo la obesidad a un 17,2%.
Sin embargo, en el caso de aprobarse, en España, para tratar la obesidad no estaría financiado por el sistema público, ya que la obesidad aún no se reconoce en España ni en otros muchos países como una enfermedad crónica.

-Conclusiones:

Los agonistas de larga duración del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1)como dulaglutida y ahora tirzepatida, poseen distintas acciones antihiperglucemiantes del GLP1.
En presencia de concentraciones de glucosa elevadas, dulaglutida aumenta el AMP cíclico intracelular (AMPc) en las células beta pancreáticas produciendo liberación de insulina.
Suprimen la secreción de glucagón que está inapropiadamente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones de glucagón más bajas disminuyen la liberación hepática de glucosa. También retrasa el vaciado gástrico.
Es fundamental, que la obesidad sea reconocida como lo que es: una enfermedad crónica que supone además, un factor de riesgo para muchas enfermedades.
Entre ellas las enfermedades cardiovasculares que son la primera causa de muerte, en la actualidad, en nuestro país y también en Europa.
También la obesidad es factor de riesgo para otras enfermedades como por ejemplo la apnea del sueño.
El fármaco es una hormona intestinal que se ha modificado para que tenga una acción a nivel del sistema nervioso central, concretamente en el hipotálamo, que controla el apetito y la saciedad.
El paciente con menos esfuerzos consigue una pérdida de peso al sentirse más saciado y se pierde masa grasa, ya que, se mejora el perfil metabólico.
Referencias:
-N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity-John P H Wilding et al.
-SEEDO 21 – Obesidad infantil en España: un tsunami sobredimensionado como consecuencia de la pandemia-Carla Nieto Martínez, Maria Baena Conference Report 24 dic. 2021.

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La Tirzepatida. Ampliando el espectro del tratamiento de la diabetes tipo 2  - Revista Diabetes

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