Pregnenolona y Alopregnenolona

-Resumen:

La pregnenolona se incluye dentro del grupo de progestágenos. Como tal, es una prohormona.
El sulfato de pregnenolona es antagonista del receptor GABAB1​ e incrementa la neurogénesis en el hipocampo y es un modulador negativo del receptor CB1 endocannabinoide.
La alopregnanolona, también conocida como brexanolona, ​​es un esteroide producido naturalmente, en la suparrenales, que actúa sobre el cerebro. Es un neuroesteroide y actúa como un modulador del receptor GABA A

-Discusión:

La pregnenolona puede administrarse por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal y tópica/transdérmica. La pregnenolona oral tiene un alto metabolismo y una baja biodisponibilidad.
Es lipofílica y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.Hay muy pocos datos sobre la farmacocinética de la pregnenolona exógena.
La pregnenolona oral se metaboliza preferentemente en la alopregnanolona, más que en otras hormonas biosintetizadas a partir del sustrato de la pregnenolona, como el cortisol o la DHEA.
El tratamiento con pregnenolona oral elevó los niveles séricos de pregnenolona cuatro veces, los niveles séricos de sulfato de pregnenolona se triplicaron y los niveles séricos de alopregnanolona se quintuplicaron.
Además, el tratamiento con pregnenolona oral elevó los niveles séricos de progesterona más de cuatro veces y los niveles de DHEAS en aproximadamente un 16%.
La alopregnenalona como medicamento, se vende bajo la marca Zulresso y se usa para tratar la depresión posparto, mediante inyección en una vena durante un período de 60 horas bajo supervisión médica.
Los efectos secundarios de la brexanolona pueden incluir sedación, somnolencia, boca seca, sofocos y pérdida del conocimiento.
El principal objetivo biológico de este neurotransmisor es como un  inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA).
La brexanolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2019.
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase.
El largo tiempo de administración, así como el costo de un tratamiento por única vez, han suscitado preocupaciones sobre la accesibilidad para muchas mujeres.
El trastorno disfórico premenstrual (TDPM) es una forma mucho más grave del síndrome premenstrual (SPM). Puede afectar a las mujeres en edad fértil.
Es una condición médica grave y crónica que necesita atención y tratamiento. Los cambios en el estilo de vida y a veces los medicamentos pueden ayudar a controlar los síntomas.
Algunas mujeres experimentan síntomas de humor negativo durante el ciclo menstrual y la adición de progesterona en los tratamientos con estrógenos.
En las mujeres con TDPM aumentan los síntomas del estado de ánimo negativo relacionados con el aumento de alopregnanolona durante la fase lútea de los ciclos menstruales ovulatorios.
En los ciclos anovulatorios no se produce ningún síntoma ni aumento de los esteroides sexuales. Esto es inesperado, ya que los moduladores positivos del receptor GABA-A suelen aumentar el estado de ánimo.
Este efecto paradójico ha hecho surgir la hipótesis de que los síntomas son provocados por la allopregnanolona el sistema de receptores GABA-A. El GABA-A es el principal sistema inhibidor del cerebro.
Los moduladores positivos del receptor GABA-A incluyen los metabolitos de la progesterona allopregnanolona y pregnanolona, las benzodiacepinas, los barbitúricos y el alcohol.
Se sabe que los moduladores del receptor GABA-A, en bajas concentraciones, inducen efectos adversos y ansiógenos, mientras que en concentraciones más altas muestran propiedades beneficiosas y calmantes.
El mecanismo detrás de una reacción paradójica podría ser similar entre las que reaccionan con moduladores positivos del receptor GABA-A y en las mujeres con TDPM.
En las mujeres, la gravedad de estos síntomas del estado de ánimo está relacionada con las concentraciones séricas de alopregnanolona en una curva en forma de U invertida.
Los síntomas negativos del estado de ánimo se producen cuando la concentración sérica de alopregnanolona es similar a los niveles endógenos de la fase lútea, mientras que las concentraciones bajas y altas tienen menos efecto sobre el estado de ánimo.
Las concentraciones bajas a moderadas de progesterona/alopregnanolona en las mujeres aumentan la actividad en la amígdala (medida con fMRI) de forma similar a los cambios observados durante las reacciones de ansiedad.
Las concentraciones más elevadas provocan una disminución de la actividad de la amígdala similar a la observada durante el tratamiento con benzodiacepinas con efectos ansiolíticos calmantes.
Las pacientes con TDPM muestran una menor sensibilidad de los receptores GABA-A al diazepam y a la pregnanolona, mientras que aumenta la sensibilidad a la alopregnanolona.
Esto coincide con los hallazgos en animales que muestran una relación entre los cambios en las subunidades alfa4 y delta del receptor GABA-A y los efectos ansiógenos de la alopregnanolona.
Estos resultados sugieren que los síntomas negativos del estado de ánimo en las mujeres con TDPM son causados por el efecto paradójico de la alopregnanolona mediado a través del receptor GABA-A

-Conclusiones:

Las glándulas suprarrenales utilizan el colesterol para producir pregnenolona, una hormona precursora esencial que luego se convierte en hormonas esteroides como el estrógeno, la progesterona, la testosterona y el cortisol.
Muy concentrada en el cerebro, funciona como un importante neurotransmisor. La deficiencia de pregnenolona conduce a una deficiencia de las hormonas sexuales masculinas y femeninas y del cortisol.
Los niveles normales de pregnenolona en circulación son los siguientes
Hombres: 10 a 200 ng/dL
Mujeres: de 10 a 230 ng/dL
Niños: de 10 a 48 ng/dL
El déficit de pregnenolona se establece mediante un análisis de sangre. Los suplementos de pregnenolona deben tomarse sólo bajo supervisión médica, las dosis diarias de pregnenolona superiores a 200 o 300 , no son aconnsejables
Disminución de la libido y características sexuales secundarias
La deficiencia de pregnenolona puede manifestarse como síntomas relacionados con la disminución de las hormonas sexuales masculinas y femeninas.
La producción de pregnenolona disminuye con la edad, al igual que las hormonas sexuales. La deficiencia de estrógenos puede presentarse como insuficiencia ovárica prematura, atrofia vaginal y sequedad, que son esencialmente síntomas del estado posmenopáusico.
Los niveles de testosterona disminuyen con la edad, reduciéndose un 1 por ciento al año después de los 30 años. El hipogonadismo masculino o el bajo nivel de testosterona puede manifestarse como una disminución de la libido.
Una menor producción de esperma, una disminución de la densidad ósea, cambios en la distribución de la grasa y una disminución de la fuerza y la masa muscular.
Los hombres con niveles bajos de testosterona también pueden experimentar cambios emocionales como baja confianza en sí mismos, tristeza y dificultad para concentrarse.
Otros síntomas de la pregnenolona baja que se presentan como características sexuales secundarias disminuidas son: disminución o ausencia de vello axilar y púbico, ojos secos, sofocos y fatiga.
La deficiencia de pregnenolona puede manifestarse como síntomas relacionados con la disminución de las hormonas sexuales masculinas y femeninas.Disminución de la memoria y la conciencia mental
La pregnenolona está 10 veces más concentrada en el cerebro que en la sangre. Es un importante neurotransmisor que ayuda a la memoria, la deficiencia de pregnenolona puede manifestarse como una alteración de la memoria.
Las personas con deficiencia de pregnenolona también pueden experimentar fatiga generalizada, debilidad muscular y dolores articulares.
La combinación de estos síntomas puede provocar una disminución de la movilidad. Se sabe que la inactividad en general contribuye a la mala salud. El sedentarismo contribuye a la obesidad, la diabetes de tipo 2 y la hipertensión arterial.
Referencias:
-Pullen MA, Laping N, Edwards R, Bray J (septiembre de 2006). Determination of conformational changes in the progesterone receptor using ELISA-like assays». Steroids 71 (9): 792-8. PMID 16784762.
-Brexanolone as adjunctive therapy in super-refractory status epilepticus.
-Rosenthal ES, Claassen J, Wainwright MS, Husain AM, Vaitkevicius H, Raines S, Hoffmann E, Colquhoun H, Doherty JJ, Kanes SJ.Ann Neurol. 2017 Sep;82(3):342-352. doi: 10.1002/ana.25008. Epub 2017 Sep 11.PMID: 28779545

Keywords:
Alopregnanolona, pregnenolona, GABA-A, esteroides moduladores del receptor GABA-A, Trastorno disfórico premenstrual, síndrome premenstrual, ácido gamma-butírico-A, terapia de sustitución hormonal, antagonista del receptor GABA 1B, disfunción sexual, pérdida de libido, sofocos y pregnenolona, fatiga y pregnenolona, antagonista del receptor CB1 y pregnenolona

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