-Resumen:

p53 es una proteína promotora de la apoptosis (muerte celular) o senescencia, que es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible que actúa como supresora de tumores.

-Discusión:

Detectando el estrés celular y en respuesta a señales de proliferación exagerada, daños en el ADN, hipoxia, acortamiento de los telómeros etc. induce lo anterior

Su gen fue descrito inicialmente como un oncogén, está relacionada con diferentes tipos de cáncer, se le ha llamado el guardián del genoma, ya que detiene el ciclo celular en caso de mutación

El gen p53 (TP53) es un gen que está mutado en muchos cánceres, y es la mutación genética más común que se encuentra en las células cancerosas, en torno al 50% tienen una p53 mutada).

Cuando se inactiva, también puede desempeñar un papel en la persistencia, el crecimiento y la propagación de un cáncer que se desarrolla.

-Función del gen p53

Hay dos tipos de genes que son importantes en el desarrollo y crecimiento de los cánceres: los oncogenes y los genes supresores de tumores.

Con frecuencia, hay una acumulación de mutaciones tanto en los oncogenes como en los genes supresores de tumores, lo cual es responsable del desarrollo del cáncer.

El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína.

Además p53 activa la transcripción de la familia de microARNs, que impiden la traducción de específicos, importantes para inducir una parada en el ciclo celular y apoptosis, fundamentales en la respuesta de p53.

-Oncogenes y Genes Supresores de Tumores

Los oncogenes surgen cuando los genes normales presentes en el cuerpo (protooncogenes) se mutan causando que se activan. Estos genes codifican proteínas que controlan la división celular.

Los genes supresores de tumores, por el contrario, codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado (de modo que una célula no puede convertirse en una célula tumoral), o provocan la muerte, si no es posible.

Participan en la regulación de la división celular o la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos para alimentar un tumor).

Un tipo de gen supresor de tumores con el que más gente está familiarizada son los genes BRCA. Se sabe que las mutaciones del gen BRCA están asociadas con el desarrollo del cáncer de mama y otros tumores.

El gen p53 está mutado en alrededor del 50% de las células cancerosas, pero además de su papel en la supresión del tumor, las propias células cancerosas pueden encontrar formas de inactivar y alterar el gen que conducen a nuevas funciones que ayudan a sostener el crecimiento de un cáncer.

Esto se conoce como ganancia de funciones. Algunas de estas ganancias de funciones pueden incluir:

Resistencia a los medicamentos contra el cáncer

Regulación del metabolismo (para dar a las células cancerosas una ventaja sobre las células normales)

Promover la propagación del tumor (metástasis)

Aumentar el crecimiento del tumor

Inhibir la apoptosis de las células cancerosas

Inducir la inestabilidad genómica

Facilitar la angiogénesis

Esquivar la inmunidad

-p53 Mutaciones genéticas

Una mutación en el gen p53 (localizado en el cromosoma 17) es la mutación más común encontrada en las células cancerosas , hay dos tipos primarios: el germinal y el somático.

-Mutaciones germinales y somáticas

Las mutaciones de la línea germinal (mutaciones hereditarias) son el tipo de mutaciones que producen una predisposición genética al cáncer.

Las mutaciones están presentes desde el nacimiento y afectan a todas las células del cuerpo. Actualmente se dispone de pruebas genéticas que permiten comprobar la existencia de varias mutaciones de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer, como los genes BRCA mutados.

Las mutaciones de la línea germinal en el gen TP53 son poco comunes, y están asociadas con un síndrome de cáncer específico conocido como el síndrome de Li-Fraumeni que desarrollan sarcomas o cáncer cuando son niños o adultos jóvenes.

La mutación de la línea germinal se asocia con un alto riesgo de por vida de cánceres como el de mama, el de huesos, el de músculos y otros.

Las mutaciones somáticas (mutaciones adquiridas) no están presentes desde el nacimiento, sino que surgen en el proceso de que una célula se convierta en una célula cancerosa.

Sólo están presentes en el tipo de célula asociada al cáncer (como las células de cáncer de pulmón), y no en otras células del cuerpo. Las mutaciones somáticas o adquiridas son, con mucho, los tipos más comunes de mutaciones asociadas con el cáncer.

Cómo el gen p53 puede ser dañado perdiendo su función:

El gen p53 puede ser dañado (mutado) por sustancias cancerígenas del medio ambiente (carcinógenos) como el humo del tabaco, la luz ultravioleta y otros como, los contaminantes ambientales.

Si el gen p53 se desactiva:

Si el gen está inactivado, ya no codifica las proteínas que conducen a las funciones mencionadas anteriormente.

Así pues, cuando se produce un daño en el ADN en otra región del genoma, el daño no se repara y puede dar lugar al desarrollo de un cáncer.

Las mutaciones en el gen p53 han sido uno de los grandes desafíos en el tratamiento del cáncer, ya que estos genes funcionan para mantener la estabilidad del genoma.

-Cánceres asociados al gen p53:

Algunos de ellos incluyen:

Leucemias, linfática, enfermedad de Hodgkin

Cáncer de vejiga

Cáncer de mama: El gen TP53 muta en alrededor del 20 al 40% de los cánceres de mama.

Cáncer de cerebro (varios tipos)

Colangiocarcinoma

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

Cáncer de hígado

Cáncer de esófago

Cáncer gástrico

Cáncer de pulmón: El gen TP53 está mutado en la mayoría de los cánceres de pulmón de células pequeñas.

Cáncer colorrectal

Osteosarcoma (cáncer de huesos) y miosarcoma (cáncer de músculos)

Cáncer de ovarios

Carcinoma adrenal

Glioblastoma

Cáncer pancreático

Cáncer de piel

-Conclusiones:

Debido a la gran importancia que tienen las mutaciones del TP53 en el cáncer, se están buscando formas de reactivar el gen.

La terapia génica con p53 continúa en estado de ensayos clínicos

La mayoría de las mutaciones de p53 involucran la sustitución de un aminoácido en el dominio de unión al DNA, con la consecuente pérdida de su función como factor de transcripción.

El objetivo de algunos tratamientos anti cancerosos que tienen a p53 como blanco, es la restauración de la estructura y la función de la proteína.

Algunas drogas de la familia de las tiosemicarbazonas, denominadas metalochaperonas de zinc, permiten restaurar la estructura primitiva, corrigiendo una unión defectuosa con el zinc, recuperando así, el plegamiento normal y su función.

Keywords:

tiosemicarbazonas y proteína p53, proteína p53 y metalochaperonas, mutaciones de la proteína p53, dominio de unión del DNA y proteína p53, estabilidad del genoma y proteína p53, contaminantes ambientales y proteína p53, reparación del ADN y proteína p53, síndrome de Li-Fraumeni y gen p53, gen p53 y cáncer, microARN y proteína p53, mutaciones somáticas y germinales del gen p53, mutaciones más frecuentes en el cáncer y proteína p53.

Referencias:

-Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). «Molecular basis of cancer». En Saunders (Elsevier), ed.Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease.

-NIH U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference [Internet]. Bethesda (MD): U.S. Department of Health and Human Services; What is a gene mutation and how do mutations occur?; 2018 Jun 26 [cited 2018 Jun 29]; [about 2 screens]. Available from:https://ghr.nlm.nih.gov/primer/mutationsanddisorders/genemutation