– Introducción
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, que implica un fallo en la esteroidogénesis suprarrenal. Se debe, hasta en el 90-95% de los casos, al déficit de 21-hidroxilasa.
– Desarrollo:
El déficit de 21 hidroxilasa da lugar a una disminución de hormonas siguientes al bloqueo, los glucocorticoides y mineralocorticoides, con un aumento de las hormonas previas al bloqueo como la (17 OHP) o 17-hidroxiprogesterona y un aumento de los andrógenos.
El déficit de cortisol produce un aumento de ACTH compensatorio y, con ello, una hiperplasia de la glándula. Probablemente, existen otras vías metabólicas alternativas que en presencia de elevadas concentraciones de 17OHP, favorecen la síntesis de andrógenos con gran potencia biológica, como dihidrotestosterona (DHT).
Formas clínicas
La 21–hidroxilación suprarrenal es catabolizada por el citocromo P450c21, enzima que convierte progesterona en deoxicorticosterona y 17–hidroxiprogesterona en 11–deoxicortisol, lo que culmina en la síntesis de aldosterona y cortisol, respectivamente.
La severidad del compromiso de la función del citocromo P450c21 es la que determina la clínica, que se manifiesta en grados variables de déficit de cortisol y aldosterona asociados a un exceso de andrógenos (androstendiona, dehidroepiandrosterona.
Los pacientes con déficit grave de 21-hidroxilasa presentan no solo una falta de gluco y mineralocorticoides, sino también, una disminución en la síntesis de catecolaminas, en especial de adrenalina. Es debido a la íntima relación anatómica, vascular y bioquímica que existe entre la corteza y la médula adrenal.
Existen tres formas clínicas de presentación:
1. La forma clásica con pérdida salina, con una actividad enzimática del 0-1%.
2. La forma clásica sin pérdida salina, con una actividad enzimática del 1-2%.
3. La forma tardía, con una actividad enzimática hasta del 50%.
Además, algunos sujetos pueden presentar formas crípticas o ser portadores asintomáticos de la enfermedad.
Forma clásica con pérdida salina
Clínicamente, se caracteriza por un cuadro clínico, iniciado en los primeros días-semanas de vida, progresivo, con: anorexia, ausencia de ganancia ponderal, astenia, poliuria y vómitos. Puede evolucionar en poco tiempo a un cuadro severo de deshidratación hipotónica y shock hipovolémico de consecuencias letales.
Cursa con: acidosis metabólica hiponatrémica e hiperpotasémica, natriuresis elevada, disminución de aldosterona, elevada actividad de renina plasmática (ARP) y cociente ARP/aldosterona elevado.
El exceso de secreción suprarrenal de andrógenos no afecta a la diferenciación de los genitales externos en el varón.Sin embargo, el hiperandrogenismo en las niñas produce una virilización de los genitales externos que lleva a la aparición de genitales ambiguos.
En las mujeres afectas, cuando la suprarrenal fetal comienza a producir andrógenos en cantidades elevadas, el seno urogenital se encuentra en proceso de septación y los niveles aumentados de andrógenos pueden impedir la formación de vagina y uretra como estructuras separadas e independientes.
Posteriormente, los andrógenos actuarán sobre sus receptores induciendo hipertrofia de clítoris, fusión de los labios mayores y migración del orificio uretral-vaginal.
El máximo grado de virilización dará lugar a un fenotipo masculino con hipertrofia del clítoris, hipospadias perineal y labios mayores escrotalizados, con ausencia de testes.
Es muy útil para clasificar los diferentes grados de virilización genital, utilizar los estadios definidos por Prader.
Estadios de Prader:1:Hipertrofia de clítoris. Vulva pequeña.2:Clítoris muy hipertrofiado. Seno urogenital.3:Importante hipertrofia de clítoris, fusión de labios mayores y seno urogenital único.4:Importante hipertrofia de clítoris con hipospadias perineal, fusión de labios mayores con apariencia escrotal.5:Aspecto externo de genitales masculinos normales, ausencia de testículos en las bolsas.
Estas niñas muy virilizadas pueden ser erróneamente identificadas como varones con criptorquidia. Las estructuras derivadas del conducto de Wolf requieren concentraciones locales mucho más altas de testosterona que los genitales externos para lograr su diferenciación completa. Las estructuras mullerianas se desarrollan con normalidad, por lo que el desarrollo del útero, trompas y los 2/3 internos de la vagina son normales(1), 21OHD es la causa más frecuente de alteración de la diferenciación sexual en el recién nacido con cariotipo 46XX.
Forma clásica sin pérdida salina o virilizante simple: 25% de los casos, deficit de cortisol y exceso de andrógeno. A diferencia de la forma con pérdida salina, la síntesis de aldosterona no está tan gravemente alterada, por lo que se mantiene la homeostasis del sodio. En algunos casos, los niveles de renina pueden estar elevados, debido a una depleción crónica de sodio. La diferencia entre esta forma clínica y la forma con pérdida salina no es nítida y existen distintos grados intermedios.
Estos pacientes presentan una virilización de grado variable, pero sin signos clínicos de pérdida salina. Las niñas son identificadas precozmente por la virilización de los genitales externos, pero las niñas con una virilización leve y los niños, suelen diagnosticarse más tardíamente, en la infancia, cuando se ponen de manifiesto los signos de hiperandrogenismo.
En la etapa postnatal, el exceso de andrógenos continúa virilizando los genitales y determina la aparición de una pseudopubertad precoz. Los signos de hiperandrogenismo incluyen: pubarquia, axilarquia, acné severo, crecimiento exagerado del pene, hipertrofia de clítoris, aceleración de la velocidad de crecimiento y, más aún, de la maduración ósea, con resultado de talla adulta baja.
En ocasiones, si se activa el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, puede añadirse un cuadro de pubertad precoz central. Un mal control de la enfermedad puede dar lugar en las niñas a: acné, hirsutismo y disfunción ovárica.
Forma no clásica, parcial o tardía
Clínicamente, se manifiesta por un cuadro de hiperandrogenismo que puede hacerse evidente durante la infancia o la adolescencia o incluso comenzar en la edad adulta. Habitualmente, se produce en la segunda infancia o en edades peri o postpuberales. Generalmente, estos síntomas de hiperandrogenismo son poco marcados y coincidentes con el inicio de la adrenarquia. Pueden acompañarse de acné, oligomenorrea, alopecia de distribución masculina e incluso obesidad, intolerancia a los hidratos de carbono e hiperinsulinismo(7). No existe síndrome de pérdida salina ni virilización prenatal.
Forma críptica
Algunos pacientes, tanto varones como mujeres, pueden no manifestar síntomas de la enfermedad, aunque presenten alteraciones bioquímicas y genético-moleculares comparables a los que tienen síntomas. Generalmente, se detectan al realizar estudios de familiares afectos o en programas de cribado neonatal. El seguimiento de estos casos a menudo muestra que los signos de hiperandrogenismo aparecen posteriormente.
Portadores
Son aquellos pacientes con mutación en un solo alelo, detectados generalmente en el estudio de familiares afectos, en programas de detección neonatal o por signos de hiperandrogenismo. Se trata de personas sanas que no requieren ningún tratamiento específico.
Diagnóstico
Se sospechará 21OHD en los siguientes casos:
• Cualquier niño/a con clínica de pérdida salina en las primeras semanas de vida.
• Niñas virilizadas al nacimiento o inicio de virilización en la etapa postnatal, pubertad precoz o adrenarquia.
• Niños con inicio de virilización en la infancia.
Diagnóstico clínico
Diagnóstico en el recién nacido
Sin embargo, un varón con hiperplasia suprarrenal en los primeros días de vida es indistinguible de un niño sano. La crisis de pérdida salina aparece a partir del 5º-10º día, cuando el niño está en su domicilio, y la clínica de astenia y vómitos, en ocasiones, es atribuida a un cuadro viral, estenosis hipertrófica de píloro o sepsis clínica. La importancia de este diagnóstico se refleja en la mayor prevalencia de mujeres en todas las series, lo que indica que fallecen varones sin diagnosticar.
En el periodo neonatal, en el recién nacido a término, se consideran normales valores de 17OHP <35 ng/ml en suero(9). Por encima de esta cifra, puede sospecharse 21OHD. Se deben excluir aquellos recién nacidos con valores transitoriamente elevados de 17OHP (bajo peso al nacimiento, prematuridad, enfermedad grave en el periodo neonatal), que suelen normalizarse antes del año de edad(10).
-Conclusión:
Programa de detección precoz: cribado neonatal
La detección precoz de 21OHD está recomendada internacionalmente con un nivel de evidencia 1/++(5). Sin embargo, en España solo en algunas comunidades autónomas se realiza cribado de esta enfermedad. En la Comunidad Autónoma de Madrid, el programa de detección precoz se inició en 1990(9).
El programa de detección precoz neonatal de 21OHD tiene los siguientes objetivos:
1. Anticiparse a la aparición de una crisis de pérdida salina grave y potencialmente mortal.
2. Evitar la incorrecta asignación de sexo en una niña con genitales externos virilizados.
3. Diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples para evitar la hiperandrogenización durante la infancia.
4. La detección precoz de las formas no clásicas no es el objetivo de la detección precoz; pero, en ocasiones, pueden beneficiarse de este programa.
Se basa en la determinación de 17OHP, en una muestra de sangre capilar al 2º día de vida, simultánea con la detección precoz de hipotiroidismo y de otras enfermedades (“Prueba del talón”). Para analizar 17OHP, se debe tener en cuenta: sexo, edad gestacional y peso al nacimiento. En el prematuro, sobre todo si es menor de 30 semanas de edad gestacional, los valores de 17OHP pueden elevarse sin que presenten 21OHD. La guía de actuación ante un recién nacido positivo en el cribado neonatal se muestra en el algoritmo .
Diagnóstico genético molecular
El estudio molecular confirma la sospecha clínica y bioquímica. Este estudio se debe extender a los padres y hermanos, ya que pueden beneficiarse de consejo genético. El genCYP21A2 se localiza en el complejo mayor de histocompatibilidad HLA, en el brazo corto del cromosoma 6, junto al gen del factor 4 del complemento.
La base molecular de la 21OHD reside fundamentalmente en un grupo de mutaciones recurrentes de las que se conoce el efecto funcional y repercusión clínica.
Su caracterización puede apoyarse en un cribado básico de un grupo de mutaciones puntuales frecuentes que ha de ser completado, no solo por la secuenciación completa de los alelos no caracterizados, sino también por el análisis de deleciones, conversiones y duplicaciones del gen para una caracterización adecuada de los alelos deficientes.
Las gravedad de la presentación clínica se correlaciona muy directamente con la severidad de las mutaciones y es muy fuerte, aunque no total, la correlación genotipo/fenotipo, tanto a nivel clínico como bioquímico.
Debido a la prevalencia de alelos 21OHD en población general, los afectos de la deficiencia son muy frecuentemente heterozigotos compuestos (mutaciones distintas en los dos alelos) y la homozigosis para las mutaciones más frecuentes puede presentarse en ausencia de consanguineidad. Sin embargo, la homozigosis para las mutaciones raras es generalmente debida a consanguinidad, a veces, ancestral y no conocida.
-Conclusiones:
– Tratamiento
Ello requiere un seguimiento individualizado y un abordaje multidisciplinar, en el que es necesaria la implantación de un programa bien estructurado de intervención y seguimiento.
El objetivo del tratamiento de 21OHD es diferente según la edad del paciente.
En los niños, el objetivo primordial es la sustitución gluco y mineralocorticoide para evitar las crisis de pérdida salina en caso de existir y, además, disminuir la secreción suprarrenal de andrógenos para evitar los síntomas de virilización y obtener un crecimiento normal.
El debut de 21OHD en el recién nacido debe considerarse una crisis de insuficiencia suprarrenal aguda y tratarse como tal.
Tratamiento con glucocorticoides
La hidrocortisona es el fármaco de elección en los niños, debido a su potencia biológica superponible a la del cortisol endógeno y a que su vida media es corta. Otros glucocorticoides, como la prednisolona o la dexametasona, tienen mayor repercusión sobre el crecimiento y otros sistemas y no se deben administrar en la infancia.
Es preferible la utilización de hidrocortisona en comprimidos y no en suspensión, ya que la distribución del fármaco en el líquido es más irregular e inestable que en comprimidos.
Es preciso individualizar la dosis necesaria para cada paciente, ya que está influenciada por múltiples factores. El objetivo es tratar con la mínima dosis eficaz que permita un equilibrio entre el crecimiento y desarrollo puberal normal, con una supresión adecuada de los andrógenos suprarrenales.
La infradosificación podría dar lugar a crisis al cierre prematuro de epífisis y talla baja en el adulto, además, puede asociarse una pubertad precoz dependiente de gonadotropinas.
El tratamiento excesivo con glucocorticoides da lugar a un síndrome de Cushing, con enlentecimiento del crecimiento, adiposidad central y supresión de la síntesis de hormonas sexuales de origen central.
Fuera del periodo neonatal y el primer año de edad, la dosis diaria de hidrocortisona recomendada es 10-20 mg/m2/día dividido en 3 dosis equivalentes.
El tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizado. La variable clínica más importante es mantener una adecuada velocidad de crecimiento con una normalidad en el peso y tensión arterial.
Entre los parámetros bioquímicos, 17OHP, androstendiona y testosterona son los mejores indicadores de un adecuado tratamiento glucocorticoideo en pacientes prepuberales.
Los cambios de tratamiento deberán realizarse en el contexto clínico de cada paciente y no solo basándose en los parámetros analíticos.
Las indicaciones para iniciar tratamiento en un paciente con forma no clásica, incluyen: pacientes con síntomas importantes de hiperandrogenismo con una repercusión negativa sobre el crecimiento, maduración ósea o la función gonadal.
En adolescentes, puede iniciarse tratamiento si existen síntomas como: hirsutismo, oligoamenorrea y acné severo. El tratamiento se realiza con hidrocortisona a dosis de 8-10 mg/m2/día.
Si se ha finalizado el crecimiento, se puede utilizar prednisona a dosis de 5 mg/día, pudiendo asociarse un anovulatorio con acción antiandrogénica, aunque para el control efectivo del hirsutismo se requieren tratamientos prolongados.
Tratamiento con mineralocorticoides
El control de la idoneidad del tratamiento mineralcorticoide lo da la ausencia de síntomas, tensión arterial y frecuencia cardiaca normales, normalidad electrolítica y del nivel de actividad de renina plasmática. El mantenimiento del balance de sodio reduce la vasopresina y la ACTH, contribuyendo a disminuir la dosis de glucocorticoides.
Tratamiento en las situaciones de estrés.
Aumentar la dosis entre 2 y 10 veces
Ante una situación de estrés leve, como infecciones intercurrentes, se recomienda duplicar la dosis de hidrocortisona durante los días que dure el proceso.
En casos de estrés intenso, como: cirugía, infecciones graves o procesos gastrointestinales que impiden la administración/absorción de la medicación oral, será preciso un tratamiento más específico, que se anteponga/trate la crisis suprarrenal:
• De sostén: corregir, si existe, el estado de hipovolemia, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica e hipoglucemia.
• Etiológico: hidrocortisona i.v. (100 mg/m2/día) por vía i.v.
No es necesario aumentar la dosis de hidrocortisona en caso de estrés emocional, previo a la realización de ejercicio físico o en pacientes con la forma no clásica, a menos que su función adrenal sea subóptima o esté yatrogénicamente suprimida.
Tratamiento quirúrgico
Se realizará corrección quirúrgica de las malformaciones de los genitales externos de la niña afecta hacia el sexo femenino. Siempre deberá ser valorada en el periodo neonatal por un cirujano pediátrico especialista y diseñar la secuencia de intervenciones, que deberán realizarse en centros con experiencia en este tipo de patología.
Los resultados de la cirugía deberán ser reevaluados en la adolescencia y edad adulta para asegurar la morfología normal de los genitales y poder tratar las posibles complicaciones postoperatorias, como fístulas uretro-vaginales y estenosis vaginales.
Complicaciones a largo plazo:
Talla baja
La mayoría de los pacientes con déficit de 21ODH alcanzan una talla adulta menor que su talla diana. Varios factores contribuyen a ello: los patrones de secreción de hormona de crecimiento, la edad al diagnóstico e inicio de tratamiento, el control hormonal y la dosis de glucocorticoides utilizada, aunque parece que el curso natural de la enfermedad con hiperproducción de andrógenos y dosis suprafisiológicas de glucocorticoides son los factores que más afectan a la talla adulta.
Los pacientes con 21OHD pueden asociar en su evolución una pubertad precoz central. En estos casos, el tratamiento es mantener el tratamiento hormonal sustitutivo y asociar análogos inhibidores de GnRH.
Restos ectópicos adrenales
El aumento de ACTH puede producir una hiperplasia puede dar lugar a infertilidad y disfunción gonadal. El diagnóstico se basa en la realización de ecografías periódicas.
El tratamiento requiere intensificar el tratamiento con glucocorticoides y, en ocasiones, tratamiento quirúrgico.
Fertilidad
Las mujeres pueden presentar disminución de fertilidad, debido a las alteraciones hormonales que derivan de un control inadecuado de la enfermedad. Pueden presentar dispareunia por estenosis del introito vaginal y alteraciones anatómicas derivadas de la cirugía. La androgenización cerebral durante el periodo fetal podría tener consecuencias en la conducta sexual en etapas posteriores.
Durante el embarazo, la paciente con forma clásica de 21OHD debe continuar el tratamiento previo de gluco y mineralcorticoides. Durante el parto, se debe administrar hidrocortisona parenteral y considerarlo una situación de estrés severo.
Es fundamental realizar consejo genético previo a gestación.
Los varones con formas clásicas también pueden presentar fertilidad reducida por hipogonadismo hipogonadotropo asociado, aumento de andrógenos de origen suprarrenal que suprimen la FSH, disminuyendo la producción de espermatozoides, o por restos ectópicos adrenales testiculares.
Alteraciones metabólicas
El tratamiento crónico con corticoesteroides es un factor de riesgo para la osteoporosis. Se deberá realizar profilaxis en pacientes jóvenes con 21OHF con ejercicio físico y suplementos de calcio y vitamina D.
Se debe realizar en centros con experiencia, después de informar detalladamente de la relación riesgo/beneficio que entraña.
El diagnóstico preimplantacional no se encuentra todavía muy extendido y no está disponible en los hospitales públicos de nuestro medio. Debe tenerse en consideración, que se trata de un locus complejo con un pseudogén, en el que preexisten las mutaciones, lo que dificulta su estudio genético-molecular.
-Referencias:-Rodríguez Sánchez A, Rodríguez Arnao J. Hiperplasia suprarrenal congénita por defecto de la 21-hidroxilasa. Acta Pediátrica Española. 2001; 59: 4