-MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIDEPRESIVA

Las varias docenas de fármacos antidepresivos pueden ser clasificados según 10 mecanismos de acción, dos tipos clásicos: tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con el antiguo subtipo irreversible, y 8 nuevos, de los cuales los más conocidos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), otro nuevo que agonista del receptor de serotonina y otro reciente que es estimulador (agonista) del sistema melatonina.
Los antidepresivos clásicos dominaron el tratamiento psicofarmacológico de la depresión desde fines de los años cincuenta hasta los últimos años de los ochenta, cuando aparecieron los ISRS.
Los fármacos tradicionales no han sido claramente superados en potencia terapéutica, sin embargo los antidepresivos nuevos son más seguros en sobredosis y en general son mejor tolerados y tienen un perfil distinto de efectos adversos.
Los IMAO inhiben a la enzima monoaminooxidasa (MAO) y así producen un aumento de neurotransmisión en la sinapsis. Los más antiguos no eran selectivos para los tipos de MAO e irreversibles en su unión enzimática (fenelzina, tranilcipramina, etc.).
Los conocidos tricíclicos son considerados fármacos no selectivos porque actúan por lo menos en 5 niveles, dos de los cuales tienen que ver con su acción terapéutica: inhiben la recaptación de serotonina y de noradrenalina.
Algunos tricíclicos tienen mayor acción serotoninérgica, como clomipramina y otros son más noradrenérgicos como maprotilina y desipramina. Los otros tres niveles de acción de los tricíclicos tienen que ver con efectos colaterales:
Bloquean receptores histaminérgicos, provocando aumento de peso y somnolencia.
Bloqueo de receptores para acetilcolina produciendo estreñimiento, boca seca, visión borrosa y somnolencia.
Bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos, causando hipotensión, mareos y somnolencia.
A continuación revisaremos los restantes mecanismos de acción que exhiben los nuevos antidepresivos.
1. Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA). El fármaco más conocido es la moclobemida. Este antidepresivo establece una unión relativamente inestable con la MAO, es decir cuando se produce una elevación de monoaminas, por ej., tiramina aparece una competencia por la enzima, junto a una mayor liberación de moléculas enzimáticas, evitando que se acumulen neurotransmisores de acción vasoconstrictora y cardíaca, sin llegar a producir episodios hipertensivos que sí provocaban los IMAO de primera generación.
La moclobemida además inhibe selectivamente la MAO de tipo A que tiene que ver con los neurotransmisores que se alteran en la enfermedad depresiva. Por lo tanto, este medicamento es reversible y selectivo, se utiliza mucho en fobia social.
2. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La bomba de recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica es inhibida prontamente al administrar algún ISRS. Esto provoca un aumento inmediato de serotonina disponible en el área somatodendrítica y no en el área terminal del axón, donde se ejercería la acción terapéutica sobre la neurona postsináptica.
Si el ISRS es administrado en forma prolongada, el aumento de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona presináptica provoca la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A, llevando a una mayor conducción de impulsos, liberando mayor cantidad de serotonina en el axón, estimulando los receptores postsinápticos.
La desinhibición de las distintas vías serotoninérgicas y la consecuente estimulación de los receptores 5-HT2 puede explicar el amplio espectro de acciones terapéuticas de los ISRS. La desinhibición de la neurotransmisión serotoninérgica en la vía que va desde el rafe del cerebro medio a la corteza prefrontal tendría que ver con su acción antidepresiva.
La desinhibición de la vía desde el rafe a los ganglios basales podría corresponderse con la actividad terapéutica en el trastorno obsesivo compulsivo. Las vías hacia corteza límbica e hipocampo explicarían la acción terapéutica en el trastorno de pánico, en tanto que la desinhibición de las vías hacia hipotálamo tendría acción terapéutica en los trastornos de alimentación.
La estimulación de otros receptores 5-HT2 también podría explicar varios de los efectos adversos de los ISRS: ansiedad, insomnio y disfunción sexual. La líbido y el placer parecen estar mediados por vías dopaminérgicas mesolímbicas, que pueden ser inhibidos por vías serotoninérgicas que responden a receptores 5-HT2; así las primeras tienden a incrementar la actividad sexual y las segundas a inhibirla.
Los ISRS que desinhiben la función serotoninérgica pueden provocar disfunción sexual en tanto que aquellos fármacos que incrementan la actividad dopaminérgica, como bupropion o estimulantes, pueden revertir la alteración de la líbido inducido por los ISRS.
Las alteraciones de la sexualidad que estos antidepresivos provocan también parecen tener origen en las vías descendentes serotoninérgicas del tronco cerebral que controlan reflejos espinales como eyaculación y orgasmo.
Esto explicaría que antagonistas de receptores 5-HT2 en ocasiones pueden revertir la disfunción sexual de los ISRS. Por otra parte antidepresivos (mirtazapina, bupropion) con distinto mecanismo de acción pueden mejorar la disfunción sexual de los ISRS.
Los impulsos serotoninérgicos que parten de la estimulación de receptores 5-HT2 hacia los ganglios basales pueden inhibir vías dopaminérgicas que provocan agitación y acatisia (tendencia a estar en movimiento) y en raros casos efectos extrapiramidales (rigidez, temblores).
Al inicio de la administración los ISRS pueden inducir ansiedad y raramente crisis de pánico, tal vez por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que proyectan hacia hipocampo y corteza límbica. El insomnio puede aparecer por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que llegan a las neuronas colinérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral.
La estimulación de los receptores 5-HT3 cuyas vías van hacia el centro del vómito en el tronco cerebral y al hipotálamo que controla el apetito parecen ser los responsables de las náuseas, anorexia y disminución de peso que a veces provoca esta familia de antidepresivos. También estos mismos receptores ubicados en la pared del intestino, pueden asociarse con molestias abdominales.
3. Inhibidores de la recaptación de dopamina y/o noradrenalina. Los únicos antidepresivos que no actúan a través del sistema serotoninérgico serían reboxetina y bupropion.
Bupropion actúa selectivamente sobre neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas. Los síntomas que parecen depender de un déficit de dopamina responderían bastante bien a bupropion: retardo psicomotor, anhedonia, hipersomnia, lentificación psicomotora y craving ( que se puede traducir por ansia o deseo imperioso).
Cuando algunos pacientes no toleran o no responden a ISRS, éstos pueden ser substituidos o potenciados por bupropion, tal vez por el distinto perfil de acción neuroquímica.
Puede ser útil para eliminar efectos colaterales de los ISRS, en especial disfunción sexual. También la mejoría de la actividad dopaminérgica contribuiría a su efecto en la disminución de la apetencia a la nicotina.Recientemente, en combinación con naltrexona, se utiliza como medicamento para personas obesas, se lanzó con la marca Mysimba 8/90 mg.
En tanto que su acción noradrenérgica puede provocar hiperactividad, inquietud e insomnio. Diversos estudios muestran su utilidad en el episodio depresivo de la enfermedad bipolar.
Reboxetina es un fármaco que actúa inhibiendo en forma selectiva la recaptación de noradrenalina y sería más potente que la desipramina.
4. Bloqueo de receptores 5-HT2 con bloqueo de recaptación de serotonina. El fármaco que actualmente acapara la atención de esta familia es nefadozone. Este antidepresivo es similar a los ISRS con una particular diferencia, ya que bloquea o antagoniza a los receptores 5-HT2 , que son estimulados por los primeros.
Esto provoca una reducción de la ansiedad e insomnio, que tiende a elevarse transitoriamente con los ISRS. Por este mismo mecanismo nefadozone no aumenta la inquietud ni la disfunción sexual en los pacientes depresivos. Otro fármaco de esta familia es trazodone, que es un buen inductor del sueño,conosido como Deprax.
5. Inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. El único representante es venlafaxina. Su acción es dependiente de la dosis; a dosis bajas funciona como un ISRS, a dosis medias y altas tiene acción inhibitoria de la recaptación de noradrenalina y actuaría como un tricíclico, en tanto que a dosis más altas podría mostrar una débil capacidad para inhibir la recaptación de dopamina y quizás podría funcionar como bupropion.
6. Bloqueo de receptores alfa 2 adrenégicos y bloqueo de receptores 5-HT2 y 5-HT3. El único representante de este grupo es mirtazapina, que tiene acción noradrenérgica y serotoninérgica. La primera se debe al bloqueo de autorreceptores alfa 2 de la neurona presináptica que lleva a un aumento de la liberación de noradrenalina, con marcado efecto central y no periférico.
Además bloquea receptores 5-HT2, haciéndola semejante a nefazodone, aliviando el insomnio, la ansiedad y sin interferir la función sexual. Por otra parte el bloqueo de receptores 5-HT3 llevaría a no producir molestias gastrointestinales como los ISRS.
El incremento de la liberación de serotonina, mediado por la estimulación noradrenérgica, deja mayor disponibilidad del neurotransmisor en los otros receptores para serotonina. Por último su alta afinidad por receptores H1, con su correlato antihistamínico explicaría la sedación a dosis baja.

-COMO EVITAR LA DEPRESIÓN:

Debe usted comunicar los problemas. Es la manera de no encerrarse en si mismo y evitar de esta manera entrar en un estado depresivo.
Existen unos factores de riesgo, el riesgo es mayor en mujeres trabajadoras y con hijos pequeños y la sobrecarga de funciones sociales. Todos estos factores pueden, en muchas ocasiones, solventarse buscando soportes sociales sólidos.
Hay momentos en la vida de una mujer donde existe más riesgo, como son los dependientes del ciclo menstrual, o toma de anticonceptivos orales, en el puerperio y en la menopausia. Debe consultar a su médico si nota cambios importantes en su estado de anímico.
El cuidado de la imagen es importante para encontrarse bien con uno mismo. Haga ejercicio físico y cuide su alimentación.
Infórmese sobre esta enfermedad. La depresión puede aparecer enmascarada en forma de enfermedades físicas, por ello 20 de cada 100 personas que acuden a su médico de familia pueden presentar depresión.
Debe aprender a reconocer los síntomas en uno mismo. Las manifestaciones más frecuentes son: tristeza, ansiedad, insomnio, pérdida o aumento del apetito y merma de los intereses y de la capacidad de disfrute.
Se debe acudir al médico cuando los síntomas sean duraderos o dificulten la vida cotidiana la depresión, después de cáncer, entre todas las enfermedades, es la que más afecta a la calidad de vida. No busque fórmulas mágicas, ni huidas fáciles (alcohol, juego, compras, TV,…)
Hay que perder el miedo a ir al psiquiatra. La depresión tiene un tratamiento eficaz tanto biológico como social y psicológico.
La depresión tiene consecuencias sobre el entorno familiar, laboral y en general sobre todo el mundo de relación de la persona. Si usted ve a un amigo o familiar en estas circunstancias, explíquele serenamente que está enfermo, anímele a ir al médico, y hágale ver que la enfermedad le impide ver la vida tal y como es.
Sepa que la enfermedad orgánica sobre todo la crónica se asocia a depresión en el 30% de los casos. Consulte a su médico si tiene síntomas.

-Nuevos antidepresivos:

-Pristiq: desvelanfaxina, 50 y 100mg. es un antidepresivo que pertenece a un grupo de medicamentos denominados inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSN).Este grupo de medicamentos se utiliza para tratar la depresión.
Las personas con depresión pueden presentar niveles bajos de serotonina y noradrenalina (también conocida como norepinefrina) en el cerebro.No se conoce completamente cómo funcionan los antidepresivos, pero pueden ayudar a aumentar los niveles de serotonina y noradrenalina en el cerebro. Pristiq es un tratamiento para adultos.
-Brintellix: vortioxetina, 5 y 10mg. se puede suspender bruscamente aumenta la actividad del receptor y transportador de serotonina.
-Valdoxan 25mg: agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C, que es el receptor de serotonina. En los estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos Alfa o ß, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos.
La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina.
Estos dos últimos valdoxan (vortixetina) y brintellix (agomelatina), junto con el bupropion (elontril), se deben usar preferentemente en caso de disfunción sexual, provocada por otros antidepresivos.