Receptores Celulares  

-Resumen:

Un receptor celular, es en biología molecular, un receptor asociado a una vía de señalización intracelular, caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada.

-Desarrollo:

Tienen un dominio extracelular con multitud, JAK quinasas asociadas intracelularmente, y su vía de transducción de la señal implica la activación de los factores de transcripción STAT,y vía Ras asociada a MAPK.

De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada de reacciones enzimáticas internas que facilitan la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de segundos mensajeros.

Receptor intracelular

Los receptores intracelulares son componentes de la célula capaces de identificar mensajeros químicos como neurotransmisores y hormonas.

Se diferencian de los receptores extracelulares, que se encuentran en la superficie celular, porque los ligandos de estos no pueden traspasar la bicapa lipídica.

Mientras que los ligandos de los receptores intracelulares sí pueden. Los receptores intracelulares se localizan en el citosol y en el núcleo celular.

Tanto los receptores intracelulares como los extracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica.

La principal diferencia entre las citoquinas y las interleucinas es que las citocinas son pequeñas proteínas involucradas en la señalización celular, en tanto que las interleucinas son un grupo de citocinas que regulan las respuestas inmunitarias e inflamatorias.

-Hormonas

-Los neurotransmisores

-Receptores como factores de transcripción

-Funciones del cAMP Adenosín monofosfato cíclico

-Receptores relacionados con tirosina quinasa

-Quinasas MAP

-Vía JAK/STAT

-Fosfolípidos y Ca2+

-En el citoesqueleto

-Integrinas

Hormonas

Las hormonas son mensajeros químicos secretados por las glándulas endocrinas y descargados en la sangre para que viajen hacia sus célula diana o células blanco.

El mecanismo de acción de una hormona depende de su naturaleza química. La mayor parte de las hormonas desencadenan efectos múltiples sobre sus células blanco (es decir, efectos a corto y a largo plazo).

Las hormonas se clasifican en tres tipos según su composición: hormonas esteroideas, peptídicas y derivadas de los esteroides.

Otras hormonas con propiedades diferentes, son vitamina D3, la hormona tiroidea.

Sus propiedades le permiten traspasar la membrana lipídica y consiguientemente, estas hormonas tienen receptores intracelulares, ya sean en le citosol o en el nucleo.

El complejo formado, de hormona y receptor se dirige al núcleo, donde se fija al ADN y estimula la transcripción génica.

Ni la hormona ni el receptor pueden, indepedientemente, la reacción en la célula diana.

Una vez que se ha descargado una hormona hacia la sangre y ha llegado a la vecindad de sus células blanco, se fijan primero en receptores específicos sobre esas células (o en el interior de éstas).

Los receptores de ciertas hormonas como las peptídicas se encuentran sobre la superficie celular de la célula blanco,.

Otros receptores están localizados en el citoplasma y fijan solo hormonas que se han difundido a través de la superficie celular ejemplos de ellas son las hormonas esteroideas.

La fijación de una hormona a su receptor comunica un mensaje a la célula blanco, con lo que se inicia la transducción de la señal, esto es, la conversión de la señal iniciadora en una reacción bioquímica.

El complejo hormona-receptor parece inducir a una quinasa de proteínas para que fosforile a ciertas proteínas reguladoras, con lo que se genera una reacción biológica a la hormona.

Las hormonas peptídicas, conformadas por péptidos como: la insulina, glucagón, hormonas de la hipófisis (somatotrofina etc.), entre otras.

Encontramos también los factores de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso (NGF) estimula el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, el factor de crecimiento epidérmico EGF, estimulante de la proliferación y diferenciación celular.

Otro factor de crecimiento es el plaquetario (PDGF) derivado de las plaquetas que ayudan en la generación de fibroblastos es esencial para la síntesis de la matriz extracelular y fibras.

También la regeneración de tejidos y coagulación en el caso de las plaquetas. Encontramos también las citoquinas que ayudan al desarrollo y diferenciación de células sanguíneas.

Una característica principal de los factores de crecimiento, es que no pueden pasar la membrana plasmática, de manera que ellos necesitan de receptores de superficie celular, los más conocidos de ellos son las proteínas G.

Neurotransmisores

Los neurotrnasmisores se liberan, cuando hay una llegada de un potencial de acción y se liberan en el especio intersináptico.

Allí se unen a receptores de superficie, estos pueden ser canales iónicos que dependen del ligando, que es el neurotransmisor

Tambien hay otros receptores, como las proteinas G, y estas a su vez estimulan canales iónicos que permiten así, el flujo de electrolitos.

Receptores como factores de transcripción

Los factores de transcripción constituyen una serie de proteínas que interaccionan con grupos reguladores de la transcripción de genes, estos permitirán en la iniciación de la transcripción del ADN.

Estos factores de transcripción pueden ser activados o desactivados por un conjunto de proteínas que constituyen la señalización citoplasmática y finalmente traducida en una respuesta génica.

Funciones del cAMP Adenosín monofosfato cíclico

El cAMP puede ser utilizado por la proteína kinasa A (PKA) estas tienen 4 regiones, dos reguladores y dos catalíticas, el AMPc se une a la región reguladora y permite la disociación de las dos regiones catalíticas.

La proteína Kinasa A y la proteína fosfatasa, funcionan como reguladoras de la activación y desactivación de otras proteínas.

Receptores relacionados con tirosina quinasa

Hay proteínas receptoras como la tirosina quinasa que tienen actividad catalítica, de manera que cuando se une un factor de crecimiento se dimerizan y se autofosforilan.

Vale decir, crean sitios de unión para proteínas con dominio SH2 con los que interactuar con algunas proteínas que se encuentran fosforiladas en residuos tirosina.

Así su función está regulada por procesos fosforilación-desfosforilación de estos aminoácidos.

Hay receptores que no tienen actividad quinasa, así que necesitan de la ayuda de proteínas quinasas no receptoras pero igualmente crean sitios de unión para proteínas con dominios SH2.

Lo que sucede es que cuando llega el factor de crecimiento esta induce el cambio conformacional de la proteína receptora, permitiendo formar un complejo con proteínas quinasas no receptoras.

Estas se asocian y hacen que se dimericen permitiendo la autofosforilación, con la posterior creación de sitios de unión a proteínas con dominio SH2.

Ejemplos de este tipo de receptores encontramos receptores de las citocinas, importantes en la respuesta inmunológica.

Existen enzimas contrarias que quitan grupos fosfato o desfosforilan a las proteínas receptoras con residuos de tirosina, éstas se llaman proteínas tirosina fosfatasas.

Otros receptores, que tienen serina/treonina; como por ejemplo el receptor para TGF, (interleucina 2 o Factor de crecimiento celular)estos receptores activados por la acción del ligando, activan factores de trascripción de genes como SMADs.

En muchos diferentes tipos de cáncer, existe una alteración en la actividad tirosina quinasa del receptor, por mutaciones, en consecuencia, esta moléculas se utilizan como dianas terpéutica muy importantes

Quinasas MAP

La estimulación de los receptores tirosina quinasas generan auto fosforilación generando así, sitios de unión a proteínas SH2, esta proteína con este dominio SH2 se llama GRb2, con

un factor intercambiador de nucleótidos llamada SOS, así todo el complejo de esta proteína al asociarse al receptor activado por el factor de crecimiento.

Esto hace que SOS se asocie a la membrana plasmática e interaccione con Ras (es una proteína con actividad parecida a las proteínas G.

Vía JAK/STAT

La vía de señalización JAK/STAT involucra tres elementos:

– Receptor de ligando, la mayoría son receptores de citoquinas, de ahí la función de esta vía en la respuesta inmunológica.

– Proteínas JAK asociadas al receptor en el interior de la célula

– Proteínas STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), cuya función es la de actuar como factores de transcripción una vez activadas por fosforilación.

Las proteínas JAK poseen actividad tirosina-quinasa, es decir, fosforilan residuos de tirosina.

Estos sitios para SH2 permiten la llegada y unión de proteínas STAT a los residuos de fosfotirosina del receptor, cuando esto ocurre las proteínas JAK vuelven a activar su función tirosina-quinasa y fosforilan a STAT.

Como consecuencia de esto, las proteínas STAT se disocian del receptor y se unen formando un dímero (dimerización) el cual posteriormente se mueve hacia el núcleo celular en donde se une al ADN y actúa promoviendo la transcripción de genes.

Los ligandos de la vía JAK/STAT en la mayoría de los casos pertenecen a la familia de las citocinas, estas incluyen moléculas de Interferón o Interleucina.

Otro tipo de ligando que actúa mediante esta vía de señalización son los factores de crecimiento.

La importancia de la vía de señalización JAK/STAT radica en su estrecha relación con mecanismos del sistema inmune como la inflamación.

Se ha visto que inhibidores de las proteínas JAK pueden tener efecto positivo en algunas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.

Fosfolípidos y Ca2+

Otra vía de señalización celular es la vía de los segundos mensajeros, como son los derivados de los fosfolípidos de membrana uno de los más conocidos es el PIP2 (fosfatidil inositol bifosfato) es un componente de la membrana plasmática y se localiza en la cara interna de esta.

La vía de señalización intracelular derivada de segundos mensajeros comienza cuando una proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC).

Activada su isoforma PLC-B por una proteína G y otra PLC-Y tiene dominios SH2 y por lo tanto se asocia a proteínas tirosina quinasa IP3(inositol trifosfato).

Actúa mediante canales iónicos del reservorio de calcio como es el (RE) retículo endoplasmático lo que libera el Ca2+, el Ca2+ es regulado por la calmodulina, armando un complejo entre los dos.

La calmodulina/Ca2+ son importantes porque se necesitan para que se activen quinanas CaM. Estas regulan la liberación de neurotransmisores.

Esta vía de señalización intracelular de segundos mensajes es muy importante en muchos procesos neurológicos, inmunes y endocrinos.

En el citoesqueleto

En el citoesqueleto receptores como RHo activan a la proteína serína/treonína quinasa denomina quinasa de Rho, estas incrementa la fosforilación de la cadena ligera miosina II así esto provoca que los filamentos de actina y miosina se ensamblen.

Integrinas

Al igual que los miembros de la superfamilia de los receptores de citocinas las integrinas tienen segmentos citoplasmáticos cortos que no tienen actividad enzimática por los que estas se asocian a una proteína quinasa llamada FA

La unión de las integrinas a la matriz extracelular estimula la actividad de FAK lo que lleva a su auto fosforilación, lo que conduce a la activación de RAS y cascada quinasas MAP.

Señalización embriológica

Notch es una proteína grande con dominio transmembrana que actúa de receptor con proteínas transmembrana de células adyacentes.

Esta unión crea ruptura proteolítica de notch liberándose un dominio intracelular de notch que se trasloca al núcleo y actúa con el factor de transcripción CBF 1 a partir de aquí se da la transcripción génica.

Importantes funciones de esta vía de señalización celular se cumplen en el desarrollo embrionario.

Ella participa en la determinación de los tipos celulares, el desarrollo de extremidades, sistema nervioso, esqueleto, pulmones, pelo, dientes, y gónadas.

Las proteínas G

Proteína fijadora de nucleótido de Guanina, son una familia de proteínas transductores de señales desde el receptor al que están acopladas.

Su nombre deriva de la incial de G de guanosina, actúan como interruptores biológicos mediante la transducción de señales

De este modo, un estímulo exterior a la célula, que puede ser un ligando, ingresa a ella y accede al receptor asociado a proteina G o GPCR.

De esta manera se desencadena una cascada de actividades enzimáticas o segundos mensajeros como respuesta.

Hasta una o más proteínas efectoras y dependen del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación.

Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, del inglés: G protein-coupled receptors) comprenden las dianas de varias aminas biógenas.

Eicosanoides y otras moléculas que envían señales a células diana como lípidos, péptidos hormonales, opiáceos, aminoácidos (GABA) y muchos otros péptidos y ligandos proteínicos.

Los efectores que son regulados por la proteína G comprenden enzimas como la adenilil ciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la membrana plasmática selectivos para Ca²+ y K+.

Por su número e importancia fisiológica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los fármacos, quizás la mitad de los fármacos que no son antibióticos están dirigidos hacia estos receptores.

Constituyen la tercera familia más grande de genes en el ser humano.

Los receptores asociados a proteína G se reconocen por su estructura en serpentín, esto es, con siete dominios transmembrana.

Comprenden multitud de proteínas, puesto que el término corresponde a una familia de receptores transmembrana.

Detectan señales extracelulares y las transmiten a las cascadas de transducción de señales del interior celular.

Esto desencadena a su vez las respuestas pertinentes,por ejemplo, la modulación de la transcripción genética.

Reconocen gran variedad de ligandos, como son los neurotransmisores, feromonas, hormonas,y gran variedad de péptidos y proteínas.

Su disfunción ocasiona enfermedades, y se emplean como diana en quimioterapia.

-Conclusiones:

El témino receptor, designa a las proteinas o glicoprotinas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular.

Están presentes en la membran plasmática, en la membrana  de los orgánulos del citosol o bien en el nucleo celular.

A las que se unen otras sustancias químicas llamadas señalizadoras, como las hormonas, los neurotransmisore u otros ligandos como, interferones, interleukinas, otras citocinas eritropoyetina, y hormona de crecimiento

-Keywords: receptores celulares, receptores de membrana, receptores del citosol,  receptores nucleares, JAK quinasas, transcripción STAT, vía Ras, quinasas MAP, receptores de citoquinas, proteínas G, tirosina quinasa, receptor Rho.

Referencias:

– Revisión de diferentes fuentes, 04/2020

 

 

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