-Resumen:

La producción de testosterona es un proceso finamente equilibrado con muchos puntos de regulación potencial que comienza con la translocación del colesterol a través de la membrana mitocondrial y termina con la retroalimentación negativa final de la testosterona en el eje HPG.

-Desarrollo:

Después de la síntesis, la testosterona se difunde desde el espacio intersticial y baña las células de Leydig en el sistema venoso a través del plexo pampiniforme, momento en el que está disponible para afectar los tejidos diana.
Más precisamente, la testosterona biológicamente disponible está disponible para actuar sobre los tejidos diana. De la testosterona total en circulación, el 2 % permanece libre o no unida, y el 98 % se asocia con proteínas plasmáticas.
Esto incluye el 54% unido a la albúmina y el 44% unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).
De acuerdo con la hipótesis de la hormona libre, solo la testosterona libre no unida es capaz de difundirse pasivamente a través de las membranas celulares y causar efectos posteriores.
Por lo tanto, para que la testosterona unida contribuya con un efecto apreciable, primero debe disociarse de su proteína de unión.
En el caso de la testosterona unida a SHBG, esta cantidad es insignificante ya que la afinidad de unión es demasiado alta para disociar una cantidad significativa de hormona.
Por el contrario, en el caso de la albúmina, que tiene una constante de disociación muy baja en muchos órdenes de magnitud, esto afecta la cantidad total de testosterona disponible para las células.
Por lo tanto, la testosterona biodisponible se define típicamente como hormona libre más hormona unida a albúmina.
Desde una perspectiva de laboratorio, la testosterona total puede analizarse fácilmente y es el paso inicial para la evaluación de la insuficiencia de andeógenos.
La evaluación de la testosterona libre es más costosa y lleva más tiempo, y generalmente requiere el uso de ensayos de precipitación o diálisis de equilibrio, por ello lo habiyual es que se calcule mediante fórmulas.
A pesar de las hipótesis bien establecidas sobre la testosterona biodisponible, ahora hay alguna evidencia que sugiere la existencia
Sin embargo, es probable que estos desempeñen un papel solo en tejidos limitados bajo condiciones fisiológicas específicas.
El nivel total de testosterona depende de las tasas relativas de su producción y metabolismo. En términos de metabolismo, la testosterona puede seguir una de tres vías enzimáticas.
En el primero, el citocromo P450 (CYP19) aromatiza la testosterona para crear el estrógeno C18 estradiol.
Mientras que esta conversión tiene lugar principalmente en los tejidos adiposos. CYP19 se expresa en varios tejidos, incluidas las células de Leyding.

5 α reductasa CYP19
DHT ←←←← Testosterona →→→→ Estradiol

↓
↓
↓
↓

Hepático
Metabolismo

– Conversión y metabolismo de la testosterona
Alternativamente, la testosterona puede reducirse a 5ἀ-dihidrotestosterona (DHT) por la 5alfa reductasa.
Tanto la testosterona como la dihidrotestosterona se unen al mismo receptor de andrógenos; sin embargo, la DHT, como el andrógeno natural más potente, se une con la testosterona responsable de la maduración de los conductos de Wolff.
Por lo tanto la DHT es la responsable de la virilización externa tanto en el útero como durante la pubertad.
Hasta el momento, se han identificado dos formas de 5ἀ reductasa: las isionzimas I y II. La 5ἀ reductasa tipo I se expresa predominantemente en el hígado y el tejido somático.
Mientras que la 5 alfa reductasa tipo II se encuentra predominantemente en la próstata, el epidídimo, las vesículas seminales y la piel genital.
Se han utilizado inhibidores farmacológicos de la 5ἀ reductasa para aliviar la obstrucción prostática y, en consecuencia, aliviar los síntomas del tracto urinario inferior en algunos pacientes.
Dos ejemplos de estos medicamentos son la finasterida, que es selectiva para la isoenzima tipo II, y la dutasterida, que no es selectiva e inhibe ambas formas de 5alfa reductasa.
Ambos fármacos pueden provocar un síndrome llamado post finasteride, que puede tener seria consecuencias, en el desempeño sexual.
Por último, tanto la testosterona como la DHT pueden degradarse en el hígado por una serie de enzimas que no se detallarán aquí.
El resultado final de este proceso es generar esteroides conjugados con un grupo glucurónido o sulfato que finalmente se excretan por la piel o los riñones.
Regulación hormonal de la producción de testosterona
La regulación de la síntesis de testosterona por las células de Leydig de los testículos se divide en dos grandes categorías.
El primero incluye la señalización endocrina de las gonadotropinas, principalmente la hormona luteinizante, que son secretadas por la glándula pituitaria anterior y son los mediadores clave del eje HPG.
El segundo incluye señalización paracrina más discreta por factores producidos localmente dentro del compartimiento intersticial del testículo.
Señalización endocrina
La hormona luteinizante de las gonadotropinas (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) pertenecen a una familia más grande de proteínas heterodiméricas conocidas como hormonas glicoproteicas.
Como heterodímeros, estas moléculas están compuestas por dos subunidades diferentes.
La subunidad α es común a todos los miembros de la familia de las glicoproteínas; sin embargo, dependiendo de la subunidad β que se elija para la dimerización, una variedad deLas hormonas relacionadas pueden crearse:
LH, FSH, gonadotropina coriónica (HCG) y hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Funcionalmente, la LH ejerce sus efectos sobre la producción de testosterona al unirse a los receptores acoplados a la proteína G en las células de Leydig.
La FSH ejerce sus efectos sobre la espermatogénesis al unirse a los receptores acoplados a la proteína G en las células de Sertoli.
Todo este eje está estrechamente regulado por un sistema de retroalimentación negativa en el que la testosterona juega un papel fundamental.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), producida por las neuronas del hipotálamo, se vacía en el sistema portal hipotalámico hipofisario para llegar a la hipófisis anterior, donde actúa para estimular la liberación de gonadotropina.
Este proceso ocurre de manera pulsátil y acoplada: los pulsos de GnRH son seguidos por pulsos de LH de duración más corta.
Esta secreción episódica es esencial para el eje reproductor masculino y la administración continua de GnRH no logra el mismo efecto.
Sin embargo, la pulsatilidad de la secreción de GnRH no es constante a lo largo de la vida.
Recuérdese que durante el período neonatal, el número de células de Leydig aumenta y los niveles de testosterona alcanzan su punto máximo en respuesta a la liberación de GnRH y LH a los 2 o 3 meses de vida.
A partir de entonces, los niveles de LH y GnRH caen y el generador neuronal de GnRH queda inactivo durante el resto de la prepubertad.
Con el inicio de la pubertad, se reanudan las secreciones pulsátiles de GnRH y los niveles de LH también comienzan a aumentar, inicialmente solo por la noche, pero eventualmente también a lo largo del día.
Después de la excreción pulsátil, la LH viaja a los testículos donde induce la síntesis de esteroides de manera aguda y crónica.
La unión de LH al receptor de LH, un receptor acoplado a proteína G (GPCR), da como resultado la activación de la adenilil ciclasa con un aumento subsiguiente de AMPc y una activación concomitante de la vía de la proteína quinasa A (PKA).
Existe evidencia de que este GPCR puede regular al alza muchas otras vías:
sin embargo, en las células de Leydig, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que estos efectos esteroidogénicos están regulados principalmente por la vía GPCR/adenilil ciclasa/cAMP/PKA.
La PKA activada a su vez da como resultado dos efectos posteriores importantes.
El primero consiste en una mayor translocación de colesterol a la membrana interna de la mitocondria secundaria a la regulación al alza de la proteína reguladora aguda (StAR).
El segundo incluye una mayor activación del sistema de escisión de la cadena lateral del colesterol, mediado tanto por CYP1A como por CYP17.
Si bien se acepta que la LH es la principal responsable del control endocrino de la producción de testosterona por parte de las células de Leydig…
Existe cierta evidencia de que la FSH también puede desempeñar un papel, aunque en una escala más limitada.
Esto probablemente ocurre a través del efecto directo de las células de Sertoli (provocadas por FSH) en las células de Leydig.
Señalización paracrina:
Varios factores no hipofisarios producidos localmente se identifican como reguladores adicionales de la función de las células de Leydig.
Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF) y factor de crecimiento tumoral beta (TGFẞ) tienen influencias bien establecidas en este sentido.
Tanto los estudios in vitro como los in vivo demuestran el importante papel que juega el IGF-1 en el desarrollo y la función de las células de Leydig.
Además, aunque in vivo no es una evidencia tan convincente, los estudios en animales sugieren que TGFẞ modula tanto la esteroidogénesis como la proliferación de células de Leydig.
Una miríada de otros reguladores locales potenciales se identifican in vitro en modelos de rata.
Sin embargo, los estudios sobre estas moléculas a menudo son difíciles de traducir definitivamente a las células de Leydig humanas.
Más recientemente, los reguladores adicionales están generando una mayor atención, incluido el factor 3 similar a la insulina, la grelina y la leptina.
INSL3 es un péptido que pertenece al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y a la familia de hormonas tipo relaxina.
Anteriormente tenía un papel establecido en el descenso testicular con un significado biológico incierto en adultos
Sin embargo, estudios humanos más recientes han demostrado una correlación entre
Niveles de INSL3 y estado funcional de las células de Leydig.
Si bien los efectos autocrinos y paracrinos de este péptido aún deben dilucidarse más completamente, en los datos recopilados de hombres adultos.
Parece que INSL 3 opera fuera del eje HPG, lo que refleja tanto el estado de diferenciación como el número absoluto de células de Leydig.
La leptina y la grelina tienen roles más firmemente establecidos en la producción y fisiología de testosterona que INSL3.
Si bien la función principal de la leptina y la grelina es operar como un sistema coordinado que regula la homeostasis energética…
Cada vez hay más evidencia de que juegan un papel combinado en la modulación de los niveles de testosterona.
En un modelo, las ratas alimentadas con una dieta restringida con administración repetida de grelina mostraron una disminución de la LH y la testosterona con un peso reducido de los testículos.
Por el contrario, la ablación de grhelina en ratones ob/ob deficientes en leptina dio como resultado un aumento de la esteroidogénesis y una reducción de la apoptosis testicular.
Por lo tanto, parece que la grelina sin oposición puede ejercer un efecto inhibitorio sobre la producción de testosterona.
Esto ocurre centralmente, como lo demuestra la disminución de los niveles de LH en ratas que recibieron dosis diarias de grelina.
Periféricamente al nivel de la célula de Leydig, como lo muestran los modelos in vitro que muestran una inhibición de la secreción de testosterona mediada por ghrelina en una forma dependiente de la dosis.
Los datos recopilados de muestras testiculares humanas que corroboran aún más esta hipótesis muestran una correlación inversa entre la expresión de grelina por las células de Leydig y los niveles periféricos de testosterona.
Control de retroalimentación negativa:
Los niveles de LH se mantienen dentro de un rango fisiológico estrecho. Por lo tanto, los efectos estimulantes pulsátiles de la GnRH deben equilibrarse mediante un conjunto refinado de mecanismos de retroalimentación negativa.
Estos mecanismos actúan tanto a nivel de la hipófisis anterior como del hipotálamo, y principalmente son el resultado de la circulación de testosterona y estrógeno.
Esta discusión sobre el control de retroalimentación negativa solo se refiere a la fisiología de LH.
El control de la FSH y las células de Sertloy ocurre de manera análoga y, sin embargo, involucra factores adicionales, como principalmente activina e inhibina B.
Éstas no afectan principalmente la secreción de LH.
Un estudio humano bien diseñado ilustra la interacción entre la testosterona, el estrógeno y la aromatización de testosterona a estrógeno en la retroalimentación negativa de la secreción de LH.
Antes de completar este estudio, las contribuciones respectivas de estos esteroides sexuales al control de retroalimentación negativa de LH no estaban claros.
Además, los sitios precisos de inhibición a través de la testosterona y el estrógeno no estaban claros.
Trece hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH), que no producen GnRH al inicio pero que pueden normalizarse con la administración de GnRH pulsátil exógena, resolvieron la incógnita.
Al medir los niveles periféricos de LH de estos individuos en respuesta a los esteroides sexuales exógenos y luego comparar estos valores con voluntarios sanos, se podía inferir un sitio de acción, así como las contribuciones relativas de testosterona y estrógeno.
Se pueden sacar varias conclusiones:
– La testosterona y el estrógeno inhiben de forma independiente la secreción de LH.
– La testosterona requiere aromatización a estrógeno para inhibir la secreción de LH en la pituitaria pero no en el hipotálamo.
– Mientras que el estrógeno puede actuar en cualquier ubicación en funciones predominantemente en el
nivel del hipotálamo.
Si bien estos descubrimientos no tienen aplicaciones clínicas inmediatas, aclaran las contribuciones de la testosterona y el estrógeno al control de la retroalimentación negativa.
-Conclusiones:
La discusión anterior se ha centrado en la fisiología de la producción de testosterona en el varón normal.
Hay dos instancias de fisiología alterada que merecen especial atención debido a su creciente prevalencia: el síndrome metabólico y el envejecimiento masculino.
-Síndrome metabólico
Los cambios en la dieta y la reducción de la actividad física han resultado en una ola creciente de obesidad global, no solo en los países desarrollados sino en todo el mundo.
La grasa corporal total no solo predice importantes comorbilidades como la enfermedad de las arterias coronarias, los accidentes cerebrovasculares y la diabetes.
La distribución de la grasa corporal también marca la diferencia, ya que las personas con un mayor porcentaje de grasa visceral parecen tener un mayor riesgo de consecuencias metabólicas, como en el síndrome metabólico.
El hipogonadismo se ve a menudo en este cuadro, y se ha sugerido que el reemplazo de testosterona puede mejorar los perfiles de lípidos y la resistencia a la insulina en hombres con síndrome metabólico.
El ciclo hipogonadal-obesidad intenta explicar esta relación: el aumento de los tejidos adiposos conduce a una mayor deficiencia de testosterona a través de una mayor conversión de testosterona en estradiol por la aromatasa.
Esta deficiencia relativa de testosterona y exceso de estradiol, a su vez, conduce a una acumulación de grasa aún mayor y a una disminución posterior de la testosterona.
Además, la obesidad abdominal general puede conducir a un aumento del recambio y la producción de glucocorticoides con interrupción del eje HPG/suprarrenal, lo que conduce a un hipogonadismo leve.
Dos de las señales paracrinas discutidas anteriormente: la leptina y la grelina, se han estudiado con cierto detalle en relación con el síndrome metabólico.
Se ha demostrado que la leptina aumenta en individuos obesos con una disminución concomitante de la testosterona sérica.
La administración de testosterona exógena parece suprimir los niveles de leptina , pero este efecto es de corta duración y los niveles de leptina vuelven al rango previo a la terapia después de cesar la testosterona.
Los datos referentes a ghrelina son más limitados; sin embargo, hay evidencia que sugiere que el reemplazo de testosterona eleva los niveles de grelina a su rango normal.
-El hombre que envejece
Después de los 40 años, la testosterona sérica disminuye a un ritmo de 0´4-2,6% por año con una disminución asociada de la masa muscular, la fuerza, la función sexual y la masa ósea.
Esta disminución de la testosterona predice de forma independiente alteraciones en el metabolismo de la insulina y la glucosa, lo que podría conducir al síndrome metabólico.
Sin embargo, no todos los hombres exhibirán síntomas clínicamente significativos asociados con esta disminución en los niveles de testosterona.
Usando datos de la Encuesta de Salud Comunitaria del Área de Boston, Araujo et al., encontraron que el 24% de sus 1.475 sujetos de 30 a 79 años tenían niveles bajos de testosterona total (<300 ng/mL) y el 5,6% de los 1.475 pacientes presentaban síntomas.
La prevalencia de niveles bajos de testosterona aumenta con la edad. Este es reflejado por las estimaciones obtenidas del Estudio de Massachussetts (MMAS).
Una cohorte observacional de 1.709 sujetos de 40 a 70 años e inscritos entre 1987 y 1989 con dos fases de seguimiento separadas.
Si bien la prevalencia bruta inicial de la deficiencia de andrógenos al inicio del estudio fue del 6,0 %, aumentó al 12,3 % durante las primeras fases de seguimiento del estudio entre 1995 y 1997.
Porqué hay un rango en la disminución de la testosterona y la sintomatología asociada sigue siendo un área de interés.
Por ejemplo, en contradicción con el típico hombre que envejece con testosterona en disminución y LH mínimamente elevada…
Hay una población de hombres que tienen un aumento lo suficientemente grande en su LH para mantener una testosterona sérica normal.
Se está prestando una mayor atención a estos hombres y al propio receptor de andrógenos, dedicándose la atención al número de repeticiones del trinucleótido CAG presentes en el exón de transactivación de este gen.
Existe una correlación inversa demostrada entre el número de repeticiones de CAG y la actividad transcripcional del dependiente de andrógenos.
Además, los hombres con concentraciones normales de testosterona total y repeticiones de CAG más largas corren un mayor riesgo de desarrollar síntomas de tipo andropáusicos.
Dos escenarios en los que esta fisiología se ve alterada cobran cada vez mayor relevancia clínica: el síndrome metabólico y el envejecimiento masculino.